Benny 的五四三

根據衛生署公布的癌症統計資料，乳癌年發生率為女性癌症首位，且年年增加。如何在治療方式尋求突破，是降低乳癌死亡率的當務之急。癌細胞的活動方式有異於正常細胞，它們生長和增長都很快，生命力強，生存時間遠比正常細胞長。有不少抗癌藥物針對癌細胞異於正常細胞的特點，欲達到打擊癌細胞效果。傳統癌症化療藥物，目的在於抑制癌細胞分裂和DNA合成。但是由於正常細胞的分裂也有和癌細胞類同的活動途徑，化療藥物不但打擊癌細胞，也傷害了正常細胞，帶來許多副作用，這也是許多乳癌患者拒絕藥物治療的原因。此外，乳癌目前被認為是一種十分複雜的疾病，乳癌細胞內的基因變化十分複雜，每個病患往往有很大的不同。在同樣分期的病患接受了同樣的治療規劃，仍然時常有預後不同的差別。所以乳癌分期並不能真正呈現出乳癌之嚴重度,因此乳癌的目前治療的趨勢是找到病患和腫瘤的特定因子，來進行“個別化治療”。

近年來分子生物學研究突飛猛進，有關腫瘤細胞上的特殊抗原、生長因子接受體、腫瘤血管新生相關因子、癌細胞內特殊訊息傳遞路徑，都有深入探討。新一代抗癌藥物可直接作用於上述目標，有如導航飛彈直接命中腫瘤要害，進而抑制腫瘤存活、增殖、局部侵犯及遠端的轉移,並且避開影響正常細胞，如此就不會增加毒性或副作用，這也就是癌症的「標靶治療（target therapy）」的概念。

目前用於乳癌的標靶治療的標的及藥物包括：

一、        針對乳癌細胞表面抗原的標靶治療

大約25-30%乳癌病患的腫瘤細胞表面上,有名為Her-2/neu（簡稱Her2）之抗原的過度表現，它是一種細胞表面生長因子接受體,和乳癌細胞的存活,增殖,轉移等等有關。過度表現的Her2接受體的乳癌細胞,不僅繁殖能力強，對部份化學治療藥物也容易有抗藥性,因此有較高的復發率及較差的存活機率。針對Her2接受體的標靶治療，最有名的當屬單株抗體“賀癌平”(Herceptin)，它可藉由與乳癌細胞表面的Her2接受體結合後，啟動人體免疫機轉(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity),經由巨噬細胞及殺手細胞將乳癌細胞消滅。

賀癌平(Herceptin)不論是對轉移性乳癌或早期乳癌都有優異的療效：對於已接受過各種抗癌治療的末期乳癌病人，較早的臨床研究顯示，仍有15%的患者單用賀癌平(Herceptin)後，即有顯著的治療反應。在美國臨床腫瘤學會年會及北美大型之臨床試驗中顯示，合併化療和賀癌平(Herceptin)使用於Her2過度表現的轉移性末期乳癌病人，可以提升化學治療的反應率至50％，且約增加一倍的疾病再次惡化時間，證明賀癌平(Herceptin)與傳統化療併用對轉移性乳癌患者的病情控制非常有效；在2005年美國癌症醫學會中則發表了賀癌平(Herceptin)用於早期乳癌術後輔助性治療的優異效果，使用賀癌平(Herceptin)一年的早期乳癌患者可降低一半的復發率與三分之一的死亡率，目前也已經是公認的Her2陽性早期乳癌的治療準則。國際的歐美專家治療共識(NCCN,St. Gallen)，皆明確建議Her2過度表現的乳癌患者使用賀癌平(Herceptin)，國內衛生署也核准使用。健保局自民國95年2月1日起，同意給付賀癌平 (Herceptin)合併歐洲紫杉醇(Docetaxel)治療Her2過度表現之末期乳癌病人，至於未轉移的早期乳癌病患，則不符合給付條件。若早期乳癌患者欲使用,一年需自費約新台幣七十到八十萬元的藥費。

大約50%的病人在第一次使用賀癌平(Herceptin)時，會發生與輸注有關之不良反應，其最常見的症狀為：發燒和冷顫。其它症狀如：疼痛、無力、腹瀉、噁心、嘔吐、出疹等，這些副作用大多屬於輕微程度，可以給予藥物緩解症狀。而一般化學治療引起的掉髮、血球減少、嚴重腹瀉、嚴重嘔吐、免疫力降低等副作用，在使用賀癌平(Herceptin)時非常少見。從大型的臨床試驗，發現賀癌平(Herceptin)會有一定比例的病患會發生心臟毒性的副作用，就發生比例來說，嚴重心臟毒性的病患大約只有3~4%之間，經過分析，發現有兩個相關的因子值得注意，第一個因子是年齡，大於五十歲的病患比較容易發生，第二是使用賀癌平之前的心臟功能。因此賀癌平在使用前與使用中，對病患心臟功能的監視是相當重要的。目前臨床觀察報告指出：在停止使用賀癌平，同時給予心臟病用藥後，病患的心臟功能會回復，所以就整體臨床利益來看，仍然是利遠多於弊。

二、        乳癌細胞內訊息傳遞阻斷的標靶治療 

Her2接受體是屬於一個上皮細胞生長因子接受體家族的一份子。此家族共有四個成員：Her1，Her2，Her3，Her4，這些接受體的活化與細胞內訊息傳遞有關，進而促進細胞的生長增殖。新一代的小分子藥物“泰嘉錠”(Lapatinib)可同時抑制Her1、Her2的活化，抑制其細胞內訊息傳遞，控制乳癌細胞生長。在一項第二期臨床試驗中，78位Her2過度表現，且曾接受過賀癌平(Herpeptin)治療仍病情惡化之轉移型乳癌病患，投與泰嘉錠(Lapatinib)，整體反應率為22%；根據2007年發表於新英格蘭醫學雜誌的一項第三期臨床試驗，該研究包括324位Her2陽性，且曾接受過小紅莓、紫杉醇類化學治療及賀癌平標靶治療後仍呈現惡化之晚期或轉移型乳癌病患，給予泰嘉錠(Lapatinib)與口服化療藥capecitabine合併使用，比單獨使用capecitabine，可明顯延長乳癌病患疾病惡化時間，對Her2陽性且曾接受過賀癌平治療後仍呈現惡化之乳癌病患提供更有效的治療。由於其臨床療效，美國食品暨藥物管理局已於2007年3月核准泰嘉錠(Lapatinib)上市，而國內衛生署也已經於2008年9月核准泰嘉錠上市與口服化療藥capecitabine併用，用於治療HER2過度表現且曾使用小紅莓、紫杉醇類及賀癌平治療無效之進展性或轉移性乳癌。或許在不久的將來,也可能運用於早期乳癌的治療。過去，Her2為陽性的轉移性末期乳癌患者，若發生癌症腦部轉移，幾乎可說是無藥可醫，預估存活期僅約2-3個月。泰嘉錠(Lapatinib)為小分子藥物，比較容易進入中樞神經系統，對轉移腦部的腫瘤也顯功效。此外泰嘉錠(Lapatinib)為口服藥物,有投藥方便的優點。

泰嘉錠(Lapatinib)常見的副作用大多屬於一、二級，而較嚴重的三、四級副作用則極為罕見。最常見的副作用為腹瀉、皮疹及手足症候群。研究發現，泰嘉錠(Lapatinib)造成左心室收縮功能降低之發生率極低(約1%)，且目前並無其他研究資料顯示泰嘉錠(Lapatinib)具明顯之心臟毒性，因此整體而言，泰嘉錠(Lapatinib)在使用安全性極佳。目前健保未給付，患者需每月自費約十二萬元。

三、        抗乳癌血管新生的標靶治療 

一些標靶治療藥物甚至不是專為對抗癌細胞而來，而是對付供血給癌細胞的增生血管。血管增生因子以及其接受體(VGFR)會誘發血管生長，為癌細胞供應養分。過度的血管新生造成癌細胞容易擴散，也因此危及病人的存活。在沒有血管供應養分的情況下，癌細胞長至某個程度後就不會再長大。標靶治療藥物“癌思停”(Avastin)屬於單株抗體，可對抗血管增生因子接受體(VGFR)，抑制新血管的成長，從而抑制腫瘤的長大和發展。這類型的標靶藥物，可針對乳癌、結腸癌、肺癌和卵巢癌等。FDA已核准癌思停(Avastin)可與太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇合用在轉移性乳癌之治療，藥物反應可增加一倍，無惡化存活率可由6.1個月增加至11個月。雖然癌思停(Avastin)對於大多數的病人來說是一安全藥物，但臨床應用時，需要注意避免於下述病人身上使用：屬於高危動脈栓塞或大量出血的病人、高血壓不受控制或乳癌轉移到腦部的個案。

總結：

分子生物技術及腫瘤生物學方面的研究已拓展了許多可能的潛在性治療標靶。這種進步使我們對癌症的治療能擺脫以往只看到患者期別來決定治療方式。現代乳癌治療的新觀念是以針對個別病人乳癌細胞的特異性來提供治療。分子標靶治療的持續進展使我們能在最近的將來針對不同患者的基因表現來提供更個人化的治療。我們相信在不久的將來，它們能夠引導醫師對治療方式的選擇做最正確的判斷。在準確率極高、效果最佳、「量身訂做」的“個人化”治療方式下，乳癌再也不是「不治之症」！

 乳癌標靶治療藥物